新生血管性眼病治疗的新方向PGDF
点击图片上的蓝色小字“眼科资讯” 血管内皮生长因子（VEGF）是目前唯一一个临床证明有效的眼部新生血管疾病的治疗靶点。Folkman在年首次提出新生血管理论，从此才有了抗新生血管这一概念。至年，历史上第一种抗新生血管的药物——抗VEGF药物出现。目前，主要的抗VEGF药物如贝伐单抗和雷珠单抗，其作用机制为抑制内皮细胞增殖及其通透性。贝伐单抗的出现被《科学》杂志评为世界前十位的突破性进展，它是一个惊人的成就，是一个革命性的标志。
但应用抗VEGF药物后可能会出现抗药性，且对小部分患者治疗效果不明显。其机制有以下几个方面：（1）基因突变、基因扩增，（2）抗凋亡及多重抗药基因上调，（3）其他新生促血管因子的选择性应用，（4）目的基因下游信号通路的代偿性激活，（5）受体自体激活形成异源二聚体，（6）血管被平滑肌细胞包裹难以抑制。因此，仍需寻找新型抗新生血管药物。血管生长因子主要有两大家族：VEGFs和血小板衍生因子（PDGFs）。血管最内层是血管内皮细胞，其外侧为周细胞（新生不成熟的血管）或平滑肌细胞（SMC，成熟血管）。这些细胞生长需要不同的血管生长因子。VEGFs主要促进内皮细胞生长，而PDGFs主要作用于周细胞、平滑肌细胞及间质细胞。寻找新型抗新生血管药物应从以上几个方面入手。
年发表的文章“PDGF:Ophthalmology’snextgreattarget”中，联合使用抗VEGF-A（雷珠单抗）及抗PDGF-B（Fovista，聚乙二醇抗PDGF适配体）药物，同时拮抗多种血管组成细胞，治疗新生血管效果更佳。两种抗新生血管药物联合应用，能够抑制85%新生血管形成，显著提高患者视力预后。
PDGF-C、PDGF-D的表达及作用机制
PDGFs在年被人们发现，研究表明其在心血管及神经系统疾病的发生发展中起重要作用。~年之间的20多年中，人们认为PDGF家族只有两种亚型：PDGF-A、PDGF-B，相应的受体为PDGFα/β。
年，我们首次发现了两种新的PDGF亚型，分别命名为PDGF-C、PDGF-D，并证明它们分别激活PDGFRα、PDGFRβ受体。它们与之前两种PDGF一样含有保守受体结合区域，但还有一个新的功能区。这样，PDGF家族扩充为4个成员，PDGF-A、PDGF-B被称为经典PDGFs，PDGF-C、PDGF-D被称为新型PDGFs。那么，PDGF-C、PDGF-D是否在眼中表达呢？通过原位杂交及WesternBlot技术，我们检测到PDGF-C在视网膜中高表达。
通过一个由激光造成的脉络膜新生血管模型，我们来寻找新生血管生长因子以及研究其与新生血管的关系。此模型中，PDGF-C非常高的表达于脉络膜新生血管中，相比正常脉络膜上升了大约30倍。那么通过抑制高表达的PDGF-C是否能抑制新生血管生成？我们通过基因敲除，使脉络膜新生血管中PDGF-C基因位下降一半；通过应用抗PDGF-C的中和抗体，使视网膜新生血管中PDGF-C功能下降。以上两种模型中，抑制PDGF-C均能够使新生血管生成减少。新生血管的形成至少有5~6种关键的细胞的参与：血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞、炎症细胞及间质细胞等。PDGF-C可以对不同的细胞产生不同的作用，加入外源性PDGF-C，可以直接作用于周细胞，使其迁移、存活和分裂能力增加。而内皮细胞表面也表达PDGF-C受体，PDGF-C也可以增加血管内皮细胞的迁移能力。所以PDGF-C同时作用于新生血管内层的内皮细胞及外层的周细胞。此外，炎症细胞是一个重要的促发新生血管的上游因素，包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等，其中巨噬细胞是重要的一类。通过中和抗体中和PDGF-C，可以减少巨噬细胞的聚集。因此，PDGF-C有抑制炎性细胞的作用。总之，PDGF-C对血管内皮细胞、周细胞及炎症细胞、纤维母细胞等间质细胞有多重作用，这些细胞都在促进新生血管生成中起重要作用。
其后我们研究了PDGF-C作用的分子机制和PDGF-D的表达。通过筛选激酶芯片，我们发现PDGF-C调节GSK-3β磷酸化，促进细胞存活抑制凋亡，从而促进新生血管的形成。PDGF-D高表达于血管内皮细胞、平滑肌细胞。在脉络膜及视网膜新生血管模型中，PDGF-D的表达上升20-40倍。通过基因敲除、SiRNA，PDGF-D表达降低一半左右，也使得新生血管的面积减少。
VEGFs与PDGFs联合应用的研究
同时拮抗PDGF-B与VEGF-A能提高抗新生血管的效果，但目前仍没有同时拮抗VEGF、PDGF-C与PDGF-D的研究，即同时拮抗内皮细胞、周细胞和炎症细胞，而这是一个很有意义且值得研究的一个方面。
总结
新生血管的生长需要内层的内皮细胞，以及外层的周细胞、炎症细胞、纤维母细胞等多种细胞。若研究只聚焦于内皮细胞，虽然有一定的成果，但难以完全抑制新生血管的生长，因为还有其他细胞及因子的作用。Dr.NapoleoneFerrara发表在CancerCell上的一篇文章针对抗VEGF-A不起作用的肿瘤，研究何种因子能够拮抗VEGF-A药物的作用，其研究从基因组水平筛选出了PDGF-C，发现抗VEGF-A药物对PDGF-C高表达的肿瘤组织不起作用，尤其是纤维母细胞，PDGF-C表达高出倍。该结果与我们在眼新生血管研究的结果完全一致。
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